近日，諾華公司的CDK4/6抑制劑ribociclib在中國的2期橋接試驗結果于2022年歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMO ASIA）上公布，與內分泌療法聯用，一線治療絕經前或圍絕經HR陽性HER2陰性侵襲性乳腺癌患者的2期臨床試驗中獲得積極結果，與化療相比，將患者的無進展生存期（PFS）提高近1年。
在乳腺癌中，HR+（激素受體陽性）、HER2-（人表皮生長因子受體2陰性）是最常見的亞型，約占中國乳腺癌患者的60%。雖然HR+、HER2-乳腺癌相對預后較好，但由于中國乳腺癌篩查和早期確診還不成熟，許多患者確診時就已經存在遠處轉移。據SEER數據庫統計，乳腺癌總體5年生存率達到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率僅29.0%，晚期患者的治療還面臨巨大的挑戰，內分泌耐藥后仍需更多的靶向藥物來滿足晚期患者的治療需求。
CDK4/6是細胞分裂周期的關鍵調節因子，能夠驅動細胞分裂。CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍表達，導致細胞分裂周期失控，是癌癥的一個標志性特征。CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物。通過選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。
Ribociclib（商品名為Kisqali）是一種選擇性CDK4/6抑制劑。Ribociclib已于2017年3月獲美國FDA批準上市，同年8月在歐盟獲批。在中國，該產品也已遞交了上市申請。
此前MONALEESA-3試驗評估了Ribociclib聯合氟維司群或安慰劑聯合氟維司群在絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床療效。與安慰劑聯合氟維司群組相比，Ribociclib聯合氟維司群組的總生存期（OS）顯著改善，中位OS分別為67.6個月 vs 51.8個月（HR為0.67；95%，置信區間：0.50-0.90），延長超15個月，刷新了CDK4/6抑制劑治療乳腺癌最長生存期記錄。
此前國際多中心、雙盲、安慰劑隨機對照3期MONALEESA-7（絕經前）和MONALEESA-2（絕經后）研究結果提示，與內分泌治療（ET）相比，ribociclib + ET初始治療HR +/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）具有統計學的顯著獲益，并且在亞洲患者亞組中觀察到與意向治療人群（ITT人群）相似的趨勢。
那么，Ribociclib聯合內分泌治療是否適用于中國人群？此次ribociclib的2期橋接試驗，顯示出了治療中國人群具有同樣優異的療效和良好的安全性。
研究主要分為兩個隊列：絕經前患者（n=156）和絕經后患者（n=154）。
研究結果顯示，無論患者絕經狀態如何，與安慰劑 + 內分泌治療相比，ribociclib + 內分泌治療均延長PFS。在絕經前隊列：與對照組相比，ribociclib + 非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI） + 卵巢功能抑制劑（OFS）組中位PFS延長12.9個月（27.6個月 vs 14.7個月）。在絕經后隊列：ribociclib + 來曲唑組對比安慰劑組的中位PFS分別為未達到 vs 18.5個月。
兩個隊列的ribociclib聯合內分泌治療組較對照組組均客觀緩解率（ORR）提高，
絕經前隊列顯示，ribociclib + NSAI + OFS組較對照組組的ORR提高（53.6% vs 38.5%）；絕經后隊列顯示，ribociclib + 來曲唑組較對照組組的ORR也提高（60.3% vs 49.3%)。
該橋接研究中ribociclib的總體安全性特征與已知不良反應相似，與全球研究（MONALEESA-2，7）保持一致。其主要分析結果充分顯示出其與內分泌治療聯合用于中國HR+/HER2?晚期乳腺癌患者同樣具有較好的安全性和有效性。
目前國內已有哌柏西利、阿貝西利、達爾西利三款CDK4/6抑制劑獲批用于HR陽性、HER2陰性乳腺癌的治療，但整體治療費用昂貴，很多患者無力承擔。
國內外已上市CDK4/6抑制劑
值得欣喜的是，目前國內仍有多款CDK4/6抑制劑在開展相應臨床試驗，可以大大減輕患者經濟負擔，而且在研藥物也表現出優異的療效和良好的安全性。
FCN-437c是一種口服、強效、高選擇性、全新結構的CDK4/6 抑制劑。FCN-437c首次人體Ⅰ期試驗共納入17例患者，16例（94.1％）和13例（76.5％）曾接受內分泌治療和化療。450 mg劑量組中的兩例患者發生了劑量限制性毒性（DLT），分別為4級血小板減少癥和4級中性粒細胞減少癥，在其他劑量水平上均未觀察到DLT。在15例可評估患者中有9例（60.0％）疾病穩定，由于隨訪時間短，PFS和OS的數據尚未成熟。III期臨床研究（FCN-437c 200mg）正在開展。
吡羅西尼作為一個全新結構的CDK4/6抑制劑，單藥針對多線治療失敗的晚期乳腺癌患者觀察到明顯療效。臨床前研究結果表明，吡羅西尼具有獨特的藥代動力學特征，能夠有效通過血腦屏障，對乳腺癌腦轉移的患者和腦癌患者預期會產生良好療效。目前正在開展3期臨床研究。
BPI-16350是一種具有全新結構的CDK4/6抑制劑，能特異性地和CDK4/6結合而抑制其激酶活性，抑制癌細胞增殖、轉移等相關的信號傳導，將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。BPI-16350用于乳腺癌適應癥治療的藥品3期臨床試驗正在開展。
毫無疑問，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療較單純內分泌治療給患者帶來了顯著的生存獲益。隨著CDK4/6藥物臨床可及性的提高，CDK4/6抑制劑的應用將更加廣泛。我們相信CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療會讓患者的生存獲益更大，讓患者的生存質量更好！
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