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如何檢測MET異常?首部《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》規范指導!

近日,首部《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》(以下簡稱《共識》)在《中華病理學雜志》正式發布。本次《共識》針對MET14跳躍突變、MET基因擴增和MET蛋白過表達這3種主要的MET異常形式的臨床意義、適用人群、檢測方法及路徑等進行了詳細的闡述,并形成7條共識,為臨床上MET檢測提供規范指導,推動MET抑制劑精準靶向治療的臨床應用,使患者獲益最大化。

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MET 異常包括 MET 14 跳突、MET 基因擴增、 MET 基因點突變(主要是激酶區突變)、MET 基因融合及MET蛋白過表達等,均可能導致MET信號通路的異常激活,從而引起腫瘤的發生發展。這一類患者往往預后較差,對標準化療不敏感,整體生存期較短。

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2021年,我國首個高選擇性MET抑制劑賽沃替尼獲批上市,用于治療攜帶MET 14號外顯子跳躍突變(以下簡稱“MET 14跳突”)的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。自此,MET靶向治療擺脫了“無藥可用”的困境。


此外,多項臨床試驗數據表明,MET基因擴增的晚期NSCLC患者可從MET抑制劑治療中獲益,MET蛋白過表達也在多項臨床試驗中展現出重要的潛在應用價值。


那么,隨著MET抑制劑的研發成功,如何精準檢測MET異常顯得尤為重要。然而,由于MET異常形式多樣,檢測方法多種,臨床檢測中仍面臨諸多問題和挑戰。本次《共識》的出臺,為MET檢測提供了規范指導。



哪些人群需要檢測MET?

【共識4】晚期NSCLC患者強烈推薦進行MET 14跳突檢測;晚期初治和EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者推薦進行MET基因擴增檢測。


用什么樣本檢測MET?

用于MET檢測的樣本類型主要包括腫瘤組織樣本、細胞學樣本以及液體樣本等。MET 14 跳突可用 RNA 進行檢測,相關樣本應注意及時固定以及樣本保存條件,以防RNA降解。

  1. 腫瘤組織樣本:優先使用腫瘤組織石蠟樣本,包括手術和活檢樣本,檢測前需對腫瘤細胞比例評估,確保滿足檢測要求,對于手術樣本,優先選取腫瘤細胞比例較高的樣本進行檢測。

  2. 細胞學樣本:包括胸腹腔積液、支氣管刷檢、支氣管內超聲引導細針穿刺活檢樣本、痰、肺泡灌洗液等。需作細胞評估后進行檢測,或制作成石蠟包埋樣本,評估滿足檢測要求后進行檢測。

  3. 液體活檢樣本:對于不能獲得組織或細胞學樣本的晚期 NSCLC 患者,MET 14 跳突可考慮血液檢測?;颊哐獫{中存在循環腫瘤 DNA(circulating tumor DNA,ctDNA),可進行基因檢測。部分發生 腦膜轉移的晚期 NSCLC患者腦脊液對顱內腫瘤的 ctDNA具有富集作用,也可考慮獲取腦脊液進行相關檢測。與組織樣本相比,血液和腦脊液ctDNA 含量很低,與組織樣本檢測相比靈敏度較差。


用什么方法檢測MET?

MET 14跳突

【共識5】MET 14跳突可使用RT-qPCR、DNA二代測序或RNA二代測序進行檢測,不同檢測方法各有其優缺點,必要時可相互驗證或補充檢測。MET 14 跳突位點形式多樣,臨床檢測和判讀中需特別注意。


MET 14跳突常見的突變位點分布區域較廣,且突變形式多樣,是臨床檢測和判讀中面臨的挑戰。

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MET擴增

【共識 6 MET 基因擴增可采用 FISH 和二代測序進行檢測,FISH 是檢測 MET 基因擴增的金標準,二代測序檢測 MET 基因擴增尚需進一步優化和驗證。

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ME基因擴增是指該基因拷貝數(gene copy number,GCN)增加,包括局部擴增(focal amplification)和多體(polysomy)2種形式。局部擴增是指 MET基因(或合并周圍區域)的拷貝數增加,而位于染色體其他區域的基因的拷貝數沒有明顯變化;多體是指整條染色體(或染色體較大區段)的拷貝數增加。2 種形式都可能導致 MET mRNA水平上調,進一步增加 MET 蛋白表達,從而增加激活狀態的 MET通路信號。


MET基因擴增可作為原發性腫瘤驅動基因變異之一,多種實體腫瘤中都有發現,NSCLC 中原發MET基因擴增發生比例為1%~5% 。MET基因擴增更常繼發于其他驅動基因陽性NSCLC患者靶向治療后,是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。不同代EGFR-TKI 耐藥后出現 MET 基因擴增比例不盡相同,根據文獻數據,第一、二代EGFR-TKI 耐藥后MET基因擴增的比例為 5%~22%,第三代 EGFR-TKI 奧希替尼一線耐藥后MET基因擴增比例為7%~15%,二線耐藥后為5%~50%。


除EGFR-TKI 外,MET 基因擴增也是ALK-TKI 耐藥機制之一,第二、三代 ALK-TKI 耐藥后 MET 基因擴增的比例約為13%。


臨床研究中目前多采用 FISH 方法入組 MET 基因擴增患者,已有報道組織二代測序(腫瘤細胞比例≥10%,測序深度≥ 500×)與FISH 檢測 MET基因擴增的陽性一致性約為62.5%,二代測序檢測MET基因擴增有待進一步優化和驗證。


MET蛋白過表達

MET蛋白過表達檢測方法為IHC,利用抗原與抗體特異性結合的原理,通過化學反應使標記抗體的顯色劑(熒光素、酶、金屬離子、同位素等)顯色來確定組織細胞內抗原(多肽和蛋白質),對其進行定位、定性及相對定量的方法。目前國內外檢測MET的抗體已有多個獲得國產醫療器械產品(備案),涉及多個克隆號,不同抗體的染色性能存在差異,尚沒有統一的判讀標準。


現階段臨床研究中,建議IHC檢測結果應至少包括所使用的抗體信息、腫瘤細胞中陽性百分比和染色強度。

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MET異常的精準檢測是指導用藥的基礎,本次《共識》的發布推動臨床MET檢測的規范化,提高MET檢測的準確性,從而為MET精準治療提供指導。目前國內仍有多款MET抑制劑正在開展臨床試驗,針對MET14跳突、MET擴增和MET蛋白過表達,我們期待更多的MET抑制劑獲批上市,給MET患者帶來長生存期。


*聲明:本文旨在科普腫瘤醫學和新藥進展,任何重大醫療決策請前往正規醫療機構就診。

*版權申明:如需轉載請聯系小編



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