前不久,美國FDA批準口服KRAS G12C抑制劑adagrasib(MRTX849)上市,用于治療至少接受過一種先前全身性療法的KRAS G12C突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者。這是繼Lumakras(sotorasib)之后全球上市的第2款KRAS G12C抑制劑。此前,該產品獲FDA授予突破性療法資格認定。

KRAS基因是實體瘤中最常見的致癌基因之一,曾被認為是“不可成藥”的難治靶點。大約30%的腫瘤患者都存在KRAS突變,其中包括90%的胰腺癌、50%的結腸癌和25%的肺癌。全球約有13%的NSCLC患者存在KRAS-G12C突變(即12位的甘氨酸突變成半胱氨酸),在中國所有的腫瘤患者中KRAS-G12C突變率大概2-3%。這一突變類型治療比較困難,對許多常用的治療方案并不敏感,總體預后較差。
雖然KRAS的致癌原理早在1981年就已闡明,但由于 KRAS蛋白體積小,表面光滑——就像一個閃亮光滑的球,蛋白質結構缺乏傳統的小分子藥物可結合的“深囊”結構。此外,激活狀態下, GTP與 KRAS緊密結合,增加了抑制 KRAS激活的難度。因此,在過去40年都沒有靶向KRAS新藥問世。
隨著adagrasib和sotorasib兩款KRAS抑制劑的研發成功,亮眼的療效數據使得國內外各大藥企信心倍增,針對KRAS靶點亦是廣泛布局。
Adagrasib是一款具有高度特異性的口服KRAS G12C抑制劑,經過優化設計具有持久的靶點抑制能力。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布,而且能夠穿過血腦屏障,有助于最大限度地發揮藥物效力。

此次Adagrasib獲批,是基于一項多隊列KRYSTAL-1試驗的最新臨床數據。
多隊列KRYSTAL-1試驗評估Adagrasib作為單一療法或與其他療法聯合用于KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者的有效性及安全性。在注冊II期研究隊列A中,116名先前接受過鉑類化療和抗PD-1/L1治療的NSCLC患者每天兩次口服600mg Adagrasib。研究人員旨在評估客觀緩解率(ORR)、疾病控制時間(DCR)、無進展生存期(PFS)、總生存(OS)和安全性。
中位隨訪12.9個月,可評估療效的112例患者客觀緩解率(ORR)為43%,其中包括1例完全緩解(CR:1%)和47例部分緩解(PR:42%)。有41名患者疾病穩定(SD:37%),6名患者疾病進展(PD:5%)。疾病控制率(DCR)為80%。接近80%的患者腫瘤都有不同程度的縮小,甚至完全消失。

中位緩解持續時間(DoR)為8.5個月。數據截止時,有一半應答者(n=24)正在進行治療,33%(n=16)的患者保持治療反應。
中位無進展生存期(PFS)為6.5個月,6個月和12個月PFS率分別為52%和29%。
中位總生存期(OS)為12.6個月,6個月和12個月OS率分別為71%和51%。
研究人員進一步評估了Adgrasib在穩定CNS轉移的經治患者的療效。顱內ORR為33%,其中包括5例CR(15%)和6例PR(18%),17例SD(52%)。DCR為85%。中位顱內PFS為5.4個月,中位顱內病灶緩解時間可達11.2個月,Adagrasib對腦轉移患者同樣有效。
與既往研究一致,未觀察到新的安全信號。113名患者(97%)發生了任何級別的治療相關不良事件(TRAE),最常見的治療相關不良事件(TRAE)是胃腸道相關事件和疲勞。大多數TRAE為1-2級(53%),43%患者出現3-4級TRAE??傮w不良反應安全可控。
KRAS抑制劑的研發成功給患者提供了新的選擇,也期待更多更優的療效數據!
目前,Adagrasib正同步在國內開展臨床試驗,加快在中國的上市步伐。
此外,國內有多款KRAS抑制劑臨床試驗也在進行中,意味著患者可以有機會免費用上這類靶向新藥。我們期待更多患者獲益!
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