前不久，美國FDA批準口服KRAS G12C抑制劑adagrasib（MRTX849）上市，用于治療至少接受過一種先前全身性療法的KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是繼Lumakras（sotorasib）之后全球上市的第2款KRAS G12C抑制劑。此前，該產品獲FDA授予突破性療法資格認定。
KRAS基因是實體瘤中最常見的致癌基因之一，曾被認為是“不可成藥”的難治靶點。大約30%的腫瘤患者都存在KRAS突變，其中包括90%的胰腺癌、50%的結腸癌和25%的肺癌。全球約有13%的NSCLC患者存在KRAS-G12C突變（即12位的甘氨酸突變成半胱氨酸），在中國所有的腫瘤患者中KRAS-G12C突變率大概2-3%。這一突變類型治療比較困難，對許多常用的治療方案并不敏感，總體預后較差。
雖然KRAS的致癌原理早在1981年就已闡明，但由于 KRAS蛋白體積小，表面光滑——就像一個閃亮光滑的球，蛋白質結構缺乏傳統的小分子藥物可結合的“深囊”結構。此外，激活狀態下， GTP與 KRAS緊密結合，增加了抑制 KRAS激活的難度。因此，在過去40年都沒有靶向KRAS新藥問世。
隨著adagrasib和sotorasib兩款KRAS抑制劑的研發成功，亮眼的療效數據使得國內外各大藥企信心倍增，針對KRAS靶點亦是廣泛布局。
Adagrasib是一款具有高度特異性的口服KRAS G12C抑制劑，經過優化設計具有持久的靶點抑制能力。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發揮藥物效力。
此次Adagrasib獲批，是基于一項多隊列KRYSTAL-1試驗的最新臨床數據。
多隊列KRYSTAL-1試驗評估Adagrasib作為單一療法或與其他療法聯合用于KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者的有效性及安全性。在注冊II期研究隊列A中，116名先前接受過鉑類化療和抗PD-1/L1治療的NSCLC患者每天兩次口服600mg Adagrasib。研究人員旨在評估客觀緩解率（ORR）、疾病控制時間（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存（OS）和安全性。
中位隨訪12.9個月，可評估療效的112例患者客觀緩解率（ORR）為43%，其中包括1例完全緩解（CR：1%）和47例部分緩解（PR：42%）。有41名患者疾病穩定（SD：37%），6名患者疾病進展（PD：5%）。疾病控制率（DCR）為80%。接近80%的患者腫瘤都有不同程度的縮小，甚至完全消失。
中位緩解持續時間（DoR）為8.5個月。數據截止時，有一半應答者（n=24）正在進行治療，33%（n=16）的患者保持治療反應。
中位無進展生存期（PFS）為6.5個月，6個月和12個月PFS率分別為52%和29%。
中位總生存期（OS）為12.6個月，6個月和12個月OS率分別為71%和51%。
研究人員進一步評估了Adgrasib在穩定CNS轉移的經治患者的療效。顱內ORR為33%，其中包括5例CR（15%）和6例PR（18%），17例SD（52%）。DCR為85%。中位顱內PFS為5.4個月，中位顱內病灶緩解時間可達11.2個月，Adagrasib對腦轉移患者同樣有效。
與既往研究一致，未觀察到新的安全信號。113名患者（97%）發生了任何級別的治療相關不良事件（TRAE），最常見的治療相關不良事件（TRAE）是胃腸道相關事件和疲勞。大多數TRAE為1-2級（53%），43%患者出現3-4級TRAE?？傮w不良反應安全可控。
KRAS抑制劑的研發成功給患者提供了新的選擇，也期待更多更優的療效數據！
目前，Adagrasib正同步在國內開展臨床試驗，加快在中國的上市步伐。
此外，國內有多款KRAS抑制劑臨床試驗也在進行中，意味著患者可以有機會免費用上這類靶向新藥。我們期待更多患者獲益！
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